向光大教授：女性进入绝经期后，如何合理应用雌激素？

向光大教授：女性进入绝经期后，如何合理应用雌激素？深圳市宝安区人事局 作者：刘雪丽 围绝经期综合征是由雌激素水平下降而引起的一系列症状如：心烦易怒、失眠多梦甚至情绪异常等，严重影响了女性的生活质量和健康，是老年女性慢性疾病的原因，也是亟待解决的医疗

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作者：刘雪丽

围绝经期综合征是由雌激素水平下降而引起的一系列症状如：心烦易怒、失眠多梦甚至情绪异常等，严重影响了女性的生活质量和健康，是老年女性慢性疾病的原因，也是亟待解决的医疗问题。

2021年7月31日，“第二十四次全军内分泌代谢病学术大会”于内蒙古自治区呼和浩特市召开，在本次会议上，来自解放军中部战区总医院内分泌科的向光大教授以“雌激素的合理应用”为题，介绍了女性进入绝经期后雌激素的应用规范。

• 绝经期、围绝经期的定义和临床表现

“绝经期定义是指月经永久性停止，属回顾性临床诊断，标准为40岁以上女性、末次月经后12个月仍未出现月经，排除妊娠后则为绝经，其本质是指卵巢功能的衰竭，并非指月经的有无”向光大教授说。“围绝经期=绝经过渡期+最终月经后的1年。”

而围绝经期综合征又称更年期综合征，指女性绝经前后出现性激素波动或减少所致的一系列躯体及精神心理症状，是以植物神经系统功能紊乱为主，伴神经精神心理症状的一组症候群。向光大教授指出围绝经期综合征的主要表现在以下四个当面：第一，卵巢功能逐渐动态衰退，卵巢储备下降加速；第二，生育能力下降，绝经逐渐出现；第三，生殖激素波动性变化，月经出血模式改变；第四，慢性疾病风险增加。近期影响包括月经紊乱、潮热多汗、抑郁、焦虑、失眠。远期影响则表现为老年性阴道炎及尿道炎、骨质疏松和骨折、老年痴呆等。

• 如何减轻围绝经期综合征症状？

向光大教授认为应从以下几个方面着手：（1）推荐合理饮食：全谷物纤维、足量蔬菜和水果、控糖、少油、少盐、戒烟、限酒、足量饮水；（2）每日规律有氧运动：每周累计150min，另加2~3次抗阻力运动；（3）增加社交脑力活动，健康锻炼；（4）绝经激素治疗（MHT）。

• MHT如何规范合理的应用？

MHT指对卵巢功能衰退的女性，在有适应证、无禁忌证的前提下，个体化给予低剂量的雌和/或孕激素药物治疗。向光大教授说：“MHT的发展可谓是一波三折，从60年代开始应用，又因为激素治疗的风险几度停滞，再到到国际绝经协会（IMS）等国际学术团体相继制定HRT的合理应用指南及专家共识，提出合理应用HRT能有效缓解绝经症状，预防绝经后骨质疏松， 2013年制定《绝经激素治疗的全球共识声明》，MHT才算是‘柳暗花明又一村’。”目前国内外指南均指出：MHT为缓解绝经症状的最有效疗法。

但是尽管如此，MHT治疗的担心与困惑仍然存在。向光大教授表示，由于缺乏常识，会存在一些常识性的误区包括激素可怕、激素长胖等。另外也有一些学术争议，比如雌激素治疗会引起子宫内膜癌、乳腺癌、其他癌等，还会引起一些心血管疾病。

（1）MHT长期获益与风险评估

MHT与骨质疏松2020年的一项研究发现，激素治疗（HT）可降低所有骨折的风险。2018版绝经指南指出：MHT通过抑制破骨细胞活动和降低骨转化以减缓绝经后女性骨量丢失，对于绝经前后启动MHT的女性，可获得骨质疏松性骨折一级预防的好处。

MHT与心脑血管病2021年的发表的一项研究表明，卒中风险取决于年龄和绝经时间，年龄＜60岁或绝经10年内开始接受激素治疗的妇女卒中风险没有增加。另一项荟萃分析结果表明，＜60岁或绝经10年以内的女性开始MHT治疗可降低冠心病死亡率及全因死亡率。2018版绝经指南推荐：年龄＜60岁、绝经10年内且无心血管系统疾病的绝经期女性启用MHT不增加冠心病和卒中风险，且能够降低冠心病死亡率和全因死亡率；不建议单纯为预防冠心病启动MHT；年龄≥60岁、绝经超过10年的女性MHT增加冠心病和卒中风险，缺血性卒中发生风险可能轻度，增加低剂量经皮雌激素(＜50 μg/d) 不增加卒中风险。

MHT与静脉血栓栓塞症(VTE)2018版绝经指南推荐：MHT相关VTE风险随年龄增长而增加，且与肥胖程度呈正相关；有VTE个人史的女性禁用口服雌激素治疗，经皮雌激素不增加VTE的风险。

MHT与中枢神经系统 2018版绝经指南推荐：MHT可改善与绝经相关的轻中度抑郁症状，及早开始MHT对降低阿尔茨海默病和痴呆风险有益，特别是手术绝经的女性；年龄≥60岁、绝经超过10年的女性才启动MHT会对认知功能产生不利影响，增加痴呆风险；MHT可能会增加癫痫患者的发作频率，与帕金森病风险无关。

MHT与子宫内膜癌有子宫的女性MHT方案中应加用足量及足疗程的孕激素以保护子宫内膜；连续联合方案对防止子宫内膜增生和子宫内膜癌最有效；MHT序贯方案中孕激素的使用时间不应短于10~14天。

MHT与乳腺癌 绝经激素治疗对乳腺癌的影响仍不确定，观察研究和随机临床试验的结果不一致。2018版绝经指南推荐：MHT引起的乳腺癌风险很小，治疗结束后风险逐渐降低；乳腺癌风险增加主要与添加的合成孕激素有关，并与其应用的持续时间有关；与合成孕激素相比，微粒化黄体酮或地屈孕酮导致乳腺癌的风险可能更低；口服和经皮雌激素给药途径之间的乳腺癌风险并无差异。

MHT与2型糖尿病研究表明，激素治疗（HT）能降低T2DM风险，降低空腹血糖和糖化血红蛋白、改善胰岛素敏感性。2018版绝经指南推荐：雌激素可增加胰岛素敏感度，提高碳水化合物的代谢，有助于血糖控制，可减少或延缓发展为2型糖尿病；雌激素口服能更大程度减少糖尿病的发展，尤其在绝经10年内受益更明显，但不提倡MHT用于预防2型糖尿病；糖尿病患者冠心病风险发生率高，应用MHT时需加强监护，血糖控制不佳者，应慎重权衡MHT的利弊。

MHT与其他疾病2018版绝经指南推荐：MHT能够减少软骨的降解和关节替代手术，对绝经后女性应用MHT可预防女性肌少症的发生；使用MHT不增加宫颈癌的风险，可降低结直肠癌发生风险，可能降低胃癌风险，单用雌激素不增加肺癌的发病率；MHT与卵巢癌、胆囊癌、食管癌发生的风险目前仍有争议。

对此，向光大教授围绕《中国绝经管理与绝经激素治疗指南(2018)》进行了解读。他指出，MHT属医疗措施，启动MHT应在有适应证、无禁忌症、绝经女性本人有通过MHT改善生活质量的主观意愿的前提下尽早开始。具体内容如下：

（2）MHT的适应证

不同年龄女性启动MHT获益不同，推荐在卵巢功能衰退后尽早启动；对于早发性卵巢功能不全（POI）患者，只要无禁忌，建议行MHT。

l 绝经相关症状：月经紊乱、潮热、多汗、睡眠障碍、疲倦、情绪障碍。

l 生殖泌尿道萎缩相关问题：阴道干涩、外阴阴道疼痛、瘙痒、性交痛、反复发作的萎缩性阴道炎、反复下尿路感染、夜尿、尿频、尿急等。

l 低骨量及骨质疏松症：存在骨质疏松症的危险因素及绝经后骨质疏松症。MHT可作为预防60岁以下及绝经10年以内女性骨质疏松性骨折的一线选择。

（3）MHT禁忌症

已知或怀疑妊娠、原因不明的阴道出血、血卟啉症、耳硬化症、已知或可疑患乳腺癌、已知或可疑患性激素依赖性恶性肿瘤、现患脑膜瘤(禁用孕激素)、最近６个月内患活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病、严重肝肾功能不全。

（4）MHT的慎用情况

慎用并非禁用，在应用前和应用过程中应咨询相应专业医生，共同确定应用MHT的时机和方式，密切监测病情。

慎用的情况包括：子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫内膜增生症、血栓形成倾向、胆囊疾病、系统性红斑狼疮、乳腺良性疾病及乳腺癌家族史、癫痫、偏头痛、哮喘。

（5）MHT常用方案

对于无子宫的女性：单纯雌激素补充治疗；对于有子宫的女性：周期性序贯治疗、连续性序贯治疗、连续性联合用药。

单孕激素补充方案：适用于绝经过渡期早期，调整卵巢功能衰退过程中的月经问题。

口服：地屈孕酮10~20 mg/ｄ或微粒化黄体酮200~300 mg/ｄ或醋酸甲羟孕酮4~6 mg/d，于月经或撤退性出血的第14天起，使用10~14天；

宫腔内放置：LNG-IUS，尤其适合于有子宫内膜增生的患者。

单雌激素补充方案：适用于子宫已切除的妇女，通常连续应用。

口服：戊酸雌二醇0.5-2 mg/d、或17β-雌二醇1-2 mg/d、或结合雌激素0.3~0.625 mg/d；

经皮：半水合雌二醇贴(1/2-1)帖/7d，或雌二醇凝胶0.5-1计量尺/ｄ，涂抹于手臂、大腿、臀部等皮肤(避开乳房和会阴)。

雌孕激素序贯方案：适用于有完整子宫、围绝经期或绝经后仍希望有月经样出血的妇女。

l 连续序贯：每天均用药，可采用连续序贯复方制剂：雌二醇/雌二醇地屈孕酮片1片/d，共28d；连续用口服或经皮雌激素28d，后10~14d加用孕激素。

l 周期序贯：每周期有3~７ｄ不用任何药物。周期序贯复方制剂：戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片1片/d，共21d；也可采用连续用口服或经皮雌激素21~25d，后10~14d加用孕激素,然后停药3~7d再开始下一周期。

雌、孕激素连续联合方案：适用于有完整子宫、绝经后不希望有月经样出血的妇女。可采用每日雌激素（口服或经皮）加孕激素连续给药；也可采用复方制剂如雌二醇/屈螺酮片1片/d连续给药。

替勃龙：1.25~2.5 mg/d连续应用。

阴道局部雌激素：可使用雌三醇乳膏、普罗雌烯阴道胶囊或霜、结合雌激素软膏１次/ｄ，连续使用2周，症状缓解后改为2次/周；短期（3~6个月）局部应用雌激素阴道制剂，无需加用孕激素，但缺乏超过1年使用的安全性数据，长期使用者应监测子宫内膜。

（6）MHT规范治疗整体流程

所有接受MHT的女性应同时进行健康指导，原则上不推荐女性60岁以后或绝经10年以上开始启用MHT，治疗中应定期随访并评估风险和利弊，个体化调整方案。

向光大教授总结到，绝经期对于女性而言是一个特殊阶段也是一个必经阶段，此阶段女性生殖功能逐渐衰退，生理和心理上都会发生一系列的改变。对绝经早期有症状的中年女性进行MHT，会形成一个对骨骼、心血管和神经系统有长期保护作用的时间段，一般为绝经10年内或60岁前。而MHT犹如一把双刃剑，如何选择合适的人群，并在此人群中早期应用个体化方案，定期随访，在利与弊之间充分权衡是关键。

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