癌症因何难以攻克：浅谈“癌症进化论”之进化史

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“物竞天择”是达尔文进化论的核心。汉语解释是生物互相竞争，能适应生活者被选择存留下来。在生物进化论中的意思是每种生物在繁殖下一代时，都会出现基因的变异。

图1:物种进化论（图虫创意）

2010年，意大利都灵大学癌症生物学家Alberto Bardelli曾遇到这样一个科学问题：为何使用靶向治疗针对肿瘤基因的特异性突变后，仍然出现癌症的复发？理论上这种治疗策略非常巧妙，可以从根源上抑制肿瘤的进化，而且一些患者也确实获得了理想效果。但是不幸的是，许多患者肿瘤细胞随后出现药物耐受。Bardelli一次次见证到患者癌症复发，让他挫折感十分强烈，甚至认为肿瘤靶向治疗已经走到了一个死胡同。Bardelli意识到，癌症基因突变并不完全遵循同一种方式，作为一种生命现象，癌症细胞自身也不断进化，而癌症细胞可能是地球上最强大生命。

我们总是下意识地认为，癌症之所以难以被攻克，正是因为“进化论”也适用于肿瘤发展本身，然而癌症如何进化、如何进行突变选择，科学家很难对这一过程进行精确描述。截止至今日，已有不少研究从肿瘤生态、基因突变以及进化动力学等方面，对癌症进化论进行全方位的解读。然而，癌症的进化似乎是一股“神秘的邪恶力量”，无论科学家研发出多少治疗策略，癌症患者的复发似乎难以避免，因此，临床上对癌症患者的预后，通常也只能使用1年生存率、3年生存率、5年生存率这种“限时”指标描述。

2012年NEJM杂志再定义“癌症进化论”——肿瘤细胞是异质性的集合体

上世纪90年代，主流观点认为癌症的起因是单个细胞的突变(常由烟草或射线暴露所致)，随着时间推移，这个细胞分裂数百次而发展成一个具有相同恶性的细胞“克隆群”，能够阻止人体免疫和癌症监视系统，最终形成肿瘤。如果任其发展，这一单克隆肿瘤会逐渐扩散到全身，达到手术无法治愈的程度，使细胞毒化疗成为唯一的选择。但这种便于医学生理解的过于简单化的模型，近年来已受到质疑，因为针对肿瘤组织的遗传学研究显示，肿瘤比我们原先认为的更有活力和更具有异质性。

图2:Intratumor Heterogeneity and Branched Evolution Revealed by Multiregion Sequencing

这一项基因组学研究是来自于英国伦敦癌症研究所，于2012年3月8日发布在The New England Journal of Medicine上，该研究进一步强调可以将癌症视为癌细胞的异质性集合，癌细胞在机体内不断进化，甚至可能以“进化论”的方式为争取生存权和发展权而发生竞争，而代价是宿主的健康乃至生命1。

2015年PNS杂志建立癌症进化模型

2015年以前，科学家认为肿瘤的发生在于基因突变的累积，然而在2015年7月21日发表在Proceedings of National Academy of Sciences上的研究颠覆了这种“累积突变”导致肿瘤的观点，支持细胞数量受进化压力影响的观点。简而言之，该研究提出——癌症是进化的产物，并非突变2。

图3:Toward an evolutionary model of cancer: Considering the mechanisms that govern the fate of somatic mutations

该文章中阐述了，健康的组织生态系统促使健康细胞战胜癌变细胞，但当组织生态系统发生变化如老化、吸烟或者受其他压力影响时，癌变细胞可迅速适应变化后的环境，并在自然选择中一代又一代传承，从而促使癌症的发生，这也能解释“为何随着年龄的增长，癌症发生风险也在增加”这一现象。这种肿瘤形成的新思路对癌症治疗和药物设计有深远的影响。

文章中提出了新的癌症发展模型——DeGregori模型。这种模型有助于回答佩托悖论（Peto’s Paradox）长期存在的问题：如果癌症是由突变的随机激活引发，那么拥有更多细胞的大型动物在他们生活中患癌症的风险应该更高，可为何具有不同大小和寿命的哺乳动物大多数仅会在晚年患癌症？而蓝鲸的细胞比老鼠多一百万倍，且寿命比老鼠长50倍，但蓝鲸的患癌风险并未比老鼠高。

图4:半视角下的蓝鲸（图虫创意）

DeGregori模型归为一句话就是：癌症是组织生态系统变化的产物。该文作者指出，老龄化、吸烟、遗传因素差异或者其他因素的影响，改变了组织结构的生态系统，使新类型细胞代替健康细胞。

图5:癌症发展模型——DeGregori模型

最后作者指出，携带“新基因”的癌症是生态系统变化的产物，而目前，癌症生物学家关注的是癌症风险因素如何与老化或吸烟导致的突变有关，并不是专注于组织环境如何改变以及这种改变如何影响突变细胞的适应性。我们可以避免一些组织的恶化，比如选择正确的生活方式如不吸烟等。但遗憾的是，我们避免不了衰老。关于癌症对组织功能选择性的新理解，或许可以从进化的角度，重新定制抗癌方式。

2020年Nature杂志揭秘22种癌症的发展进程

2020年9月2日新鲜出炉的一项研究，发布在重量级期刊Nature上。该研究由德国四大殿堂级研究机构Max Delbrück分子医学中心领导，伦敦大学学院等处协助完成。研究表明，癌症患者的部分肿瘤细胞中会出现染色体的大量获得或丢失，但其它肿瘤细胞中却没有出现，这个过程将代表着癌症病情出现进程性发展3。

图6:Pervasive chromosomal instability and karyotype order in tumourevolution

该文作者通过五年的研究与分析，开发了一种新的方法，可以帮助更详细地阐明肿瘤的大规模突变，这些突变称为体细胞拷贝数变异（SCNA），这一过程包括完整的染色体臂甚至整个染色体的变化，远大于单个基因中的“点”突变。

研究人员采用了一种称为“refphase”的新算法和统计分析，对来自22种肿瘤亚型的394名患者的1,421份癌症样本，应用多样本定相SCNA分析，以单倍型分辨率获得SCNA异质性。该文作者表示，了解肿瘤发展中的染色体拷贝数的不稳定性，以及由此产生的异质性，可能会为将来的治疗方法提供新的参考。

图7:不同肿瘤类型中SCNA异质性的概述

研究人员发现，在肿瘤的一部分中，染色体复制的得失仅出现在染色体母本上，而在肿瘤的另一部分中，得失仅在父本上。该文作者将这种现象称为“镜像亚克隆等位基因失衡（MSAI）”。同时，文章中还指出，MSAI现象普遍出现在各种类型的肿瘤中。

这种并行发生的MSAI现象，表明了癌症进化中“存在物种选择”这一可能性。如果可以进一步探讨，进化过程中肿瘤细胞如何进行染色体片段的选择，将会对未来肿瘤免疫疗法提供新的治疗方向。可以肯定的是，这一发现提供了有力的证据，证实了肿瘤会持续、大规模地重塑基因组，也称为染色体的不稳定性（CIN）。

这项研究解决了癌症基因组学领域的一个长期富有争议的问题——肿瘤发生过程中，“进化”现象是否持续存在。有人认为，在肿瘤细胞生命的一开始，会有大量的进程性变化，但随后基因组仍然保持相对稳定；然而，包括该文作者Schwarz在内的另外一些科学家怀疑这些改变在癌症的整个生命中都在持续。该文作者Schwarz说：“我们的方法为CIN理论提供了最为详细、全面的证据。”

生命的进化论

消灭和控制肿瘤的巨大障碍就是进化。肿瘤内遗传、表型和微环境的异质性使其对治疗具有显著的恢复力，因此耐药克隆在治疗选择压力下总是不断扩大。肿瘤甚至可能增强其易变性以逃避治疗。现如今，癌症进化论的不断开发，或可全面解释肿瘤的发生发展。然，从古至今，不断有古人认为的不治之症被攻克。未来，或许人类可以全面战胜癌症，让癌症像“感冒”一样稀疏平常。基于进化论，或许我们是攻克了癌症，但为了维护大自然的平衡，未来人类的疾病也可能会进一步进化。因此不管如何，我们都不应该对生命失去“敬畏之心”。

参考文献：

1. Gerlinger,M., et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med 366,883-892 (2012).

2. Rozhok,A.I. & DeGregori, J. Toward an evolutionary model of cancer: Considering the mechanisms that govern the fate of somatic mutations.Proc Natl Acad Sci U S A 112, 8914-8921 (2015).

3. Watkins,T.B.K., et al. Pervasive chromosomal instability and karyotypeorder in tumour evolution. Nature (2020).